Diabetes typ 1 heilen

Eine Monotherapie mittels einem Anti-CD3-Antikörper reicht nicht aus, um einen nachhaltig Therapieerfolg beim Autoimmun-Typ-1-Diabetes mellitus zu erreichen. Vielversprechend sind Ansätze mit einem Kombinationspartner.

Aktuelle Fortschritte in der Erforschung eröffnen eine Perspektive für eine erfolgreiche Antikörperkombinationstherapie des autoimmun induzierten Typ-1-Diabetes mellitus (T1DM) und des versteckten Autoimmundiabetes bei Erwachsenen (LADA) mit kurativem Potenzial. Eine Monotherapie reicht nicht aus.

Die im Jahr 2022 von der FDA zugelassene Monotherapie mit dem Anti-CD3-Antikörper Teplizumab verzögert die Manifestation des T1DM im Stadium 2 (> 2 Inselautoantikörper und Zeichen der Dysglykämie) im Mittle um 25 Monate (1). Auch umfasst die Zulassung eine Therapie von Patienten im Stadium 3, das heißt nach der Erkrankungsmanifestation des T1DM (Grafik). Bei einer solchen Anti-CD3-Monotherapie spricht man von einer „Disease Modifying Therapy“ des T1DM, die jedoch über kein Heilungspotenzial verfügt. Dazu bedarf es einer antikörperbasierten Kombinationstherapie, wie sie in der Behandlung vieler Erkrankungen etabliert ist (2). Durch synergistische und additive Wirkungen kann zudem eine Dosisreduktion bei gesteigerter Wirksamkeit erreicht werden.

Heilung ist das letztliche Therapieziel in der Behandlung des T1DM

Während die Insulinsubstitutionstherapie seit 100 Jahren die etablierte T1DM-Therapie ist (3), ist die entzündungshemmende und Glukokortikoidtherapie ein Eckpfeiler in der Therapie vieler anderer Autoimmunerkrankungen, jedoch nicht beim T1DM. In den letzten Jahren ist die Gabe therapeutischer Antikörper bei vielen Autoimmunerkrankungen eine neue Therapieoption geworden. Typischerweise besteht das Therapieprinzip in der Verabreichung eines einzigen Antikörpers, zum Komponente zusammen mit Immunsuppressiva (4). Solche Therapien werden als „krankheitsmodifizierend“ klassifiziert. Der Therapieerfolg variiert (4), da proinflammatorische Zytokine wie etwa TNFα eine entscheidende, aber verschiedene Rolle in der Pathogenese vieler Autoimmunerkrankungen spielen (5, 6, 7). Bisher hat jedoch keine der etablierten Therapien bei einer der Autoimmunerkrankungen das Potenzial, das Krankheit zu heilen. Dies ist auch bei Kinder und jungen Erwachsenen mit T1DM der Fall und bei älteren Patienten, wenn sie einen LADA entfalten. Beide sind autoimmuner Natur und durch ein aktivierte Immunzellinfiltrat in den Pankreasinseln gekennzeichnet (8).

Der T1DM ist eine Autoimmunerkrankung mit möglichen schwerwiegenden Spätkomplikationen und einem erheblichen Risiko für das Auftreten lebensbedrohlicher hypoglykämischer oder hyperglykämischer Episoden (9). Auch wenn die Schätzungen abwandeln, so kann man nach Angaben der Deutschen Diabetes Gesellschaft aus dem Jahr 2022 in Deutschland von etwa 400 000 Patienten mit T1DM ausgehen, mindestens 10 % davon Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren.

Auf versuchsweiser Ebene im Tiermodell des menschlichen T1DM (der angeblich IDDM-Ratte) basiert der kurative Therapieerfolg mit Antikörperkombinationen an 2 Elementen. Da Autoimmunerkrankungen einerseits durch T-Zellen und andererseits durch proinflammatorische Zytokine, insbesondere durch TNFα aufgrund seines betazellzerstörenden Potenzials, vermittelt werden und für das Funktionsstörung der Zielzellen verantwortlich sind, erfordern wirksame Therapieregime die Behandlung mit einem anti-TNFα-Antikörper (anti-TNFα-AK) (10). Einer nachhaltiger Erfolg in der Therapie des T1DM wird jedoch nur dann erzielt, wenn der anti-TNFα-AK mittels einem anti-CD3-Antikörper (anti-CD3-AK) kombiniert wird, um die Kommunikation der aktivierten T-Zellen mit den Betazellen in den infiltrierten Pankreasinseln umzukehren und wieder infiltratfreie Pankreasinseln an erlangen. Dies steht im Gegensatz zur Behandlung andere Autoimmunerkrankungen wie entzündlicher Darmerkrankungen (11) und rheumatoider Arthritis (12), bei denen ein anti-CD3-AK kontraproduktiv für einen Therapieerfolg ist (13).

Voraussetzungen für eine erfolgreiche Kombinationstherapie des T1DM

Ohne eine Deaktivierung und die Erlangung eines Bauchspeicheldrüse ohne Immunzellinfiltration der Inseln, insbesondere ohne CD4- und CD8-T-Zellen sowie Makrophagen, ist weder eine weitere Zerfall der verbliebenen Betazellen zu stoppen noch die Proliferation der Betazellen effektiv zu stimulieren, um das Betazellvolumen im Pankreas wieder so weit zu erhöhen, dass keine Insulinsubstitution mehr erforderlich ist. Über ein solches Heilungspotenzial verfügen nur Kombinationstherapien mit mindestens 2 Antikörpern, speziell von anti-CD3 plus anti-TNFα. Andere Therapien verfügen darüber nicht (10, 14, 15).

Es gibt 2 humanisierte anti-CD3-AK: Otelixizumab (GSK, Stevenage, UK) und Teplizumab (Provention Bio, Oldwick, N. J., USA). Die US-amerikanischen (FDA) und europäischen (EMA) Arzneimittelbehörden haben angesichts des unbekannten medizinischen Bedarfs einen Prioritätsstatus für solche Therapien gestattet. Dem wird die Zulassung von Teplizumab durch das FDA nun gerecht.

Um eine T1DM-Manifestation zu verhindern, wäre eine genaue Kenntnis über den Beginn des Krankheitsprozesses erforderlich, da dies der spätestmögliche Zeitpunkt für den Start einer präventiven Therapie wäre (16). Eine solcher Vorhersage ist bisher nicht möglich. Dieser Zeitpunkt kann nicht durch das Auftreten von Insulin- und Inselzell- oder GAD-Autoantikörpern bestimmt werden, da diese bereits einer Indikator für das Bestehen einer Inselinfiltration sind (17, 18). Ein Therapiebeginn zu diesem Zeitpunkt kann den Krankheitsprozess nur noch verzögern und so den allmählichen immunzellvermittelten Verlust der Betazellmasse verlangsamen (19). Doch dieser Zeitpunkt ist für den Therapiebeginn bereits zu verspätet, um durch eine Monotherapie eine Umkehr des Krankheitsverlauf einzuleiten (20, 21).

Dies erklärt, warum Therapien für Patienten mit T1DM, zum Beispiel mit einer anti-CD3-Monotherapie (20, 22) oder durch Insulinimmunisierung (23, 24) kein Heilungspotenzial besitzen. Selbst jüngste Bemühungen, dieses Ziel durch einen sehr frühen Therapiebeginn unmittelbar nach Entwicklung einer Insulin-Autoantikörper-Positivität und lange vor der Manifestation einer diabetischen Hyperglykämie zu erreichen, waren nicht erfolgreich. Sowohl eine anti-CD3-Monotherapie (25) als auch eine Insulinimmunisierungstherapie oder andere Autoantigenbehandlungen (23, 24) sind nicht in der Lage, das Infiltration der Pankreasinseln mit Immunzellen zu beseitigen. Eigen klinische Studien mit vielversprechenden Monotherapien konnten kein nachhaltiges Heilungspotenzial dokumentieren (26). Sie können die Krankheitsmanifestation im besten Fall um ein paar Jahre verzögern (20, 21). Daher wird die anti-CD3-Therapie von den Wissenschaftlern des Trial Network logischerweise als „Disease Modifying Therapy“ bezeichnet (27).

Antikörperkombinationspartner dürfen nicht gleichzeitig appliziert werden

Somit ist die Kombination von anti-CD3 mit anti-TNFα eine real Therapieoption, um eine Heilung des T1DM durch eine nachhaltige Reversion der Immunzellinfiltration und anschließende Betazellregeneration an erreichen (10, 15). Die Therapie ist erfolgreich, wenn der krankheitsbedingt gesteigerte Apoptoseprozess gestoppt werden kann, bevor mehr als 2/3 der normalen Betazellmasse verloren gegangen sind (10, 15). Daher ist ein frühzeitiger Therapiebeginn unbedingt erforderlich. Sowohl der anti-CD3-AK als auch die anti-TNFα-AK sollten per i.v.-Infusion verabreicht werden. In den klinischen Studien zur Monotherapie mit dem anti-CD3-AK Teplizumab wurden 2 unterschiedliche Dosierungsschemata eingesetzt:

1. Eine 14-tägige Behandlung mit der vollen Dosis des Antikörpers;

2. Eine Dosiseskalierung während der ersten 1–4 Behandlungstage, gefolgt von einer 10-tägigen Volldosis (28). Dieses Schema ist tendenziell an bevorzugen.

In der Kombination von anti-CD3 mit anti-TNFα sollten die beiden Antikörper jedoch nicht zeitgleich verabreicht werden; eine separate Applikation etwa am Vormittag und am Nachmittag wäre möglich. Alternativ kämen folgende Dosierungsvariationen infrage:

1. Beginn der anti-TNFα-AK-Therapie 3 Tage vor der 14-tägigen Gabe des anti-CD3-AK und Weiterführung nach Beendigung an Tag 17.

2. Bei einem sequenziellen Therapieschema würde für 7 Tage der anti-TNFα-AK gegeben werden, gefolgt von der 14-tägigen Teplizumab-Gabe und einer weiteren 7-tägigen Applikation des anti-TNFα-AK.

3. Eine praktikable Strategie könnten auch 2 aufeinanderfolgende Monotherapien sein, eine anfängliche anti-CD3-Monotherapie, gefolgt von einer Monotherapie mit anti-TNFα, die sich im IDDM-Rattenmodell des menschlichen T1DM als sicher und wirksam bewiesen haben.

Ein 2. Behandlungszyklus mit Teplizumab sollte nicht ins Auge gefasst werden. Erwägenswert könnte eine Folgetherapie mittels einer niedrigen Dosis des Sphingosin-1-phosphat-Analogons Fingolimod sein, um aktivierte Immunzellen in den Lymphknoten zurückzuhalten und so eine erneute Infiltration der Pankreasinseln zu verhindern (14). Ziel aller therapeutischen Bemühungen mit kurativem Ziel müssen eine viele Jahre anhaltende, idealerweise dauerhafte Immunzellinfiltratfreiheit die Pankreasinseln sein (15).

Da der anti-CD3-AK Teplizumab nun eine Zulassung durch die FDA erhalten hat, kann er für therapeutische Zwecke auch in Deutschland bereits vor einer Zulassung durch die EMA über eine internationale Apotheke beschafft und in Kombination mit dem anti-TNFα-AK im Rahmen von Heilversuchen eingesetzt werden. Besonders interessant ist eine solche Kombinationstherapie auch für Kinder und Jugendliche, die unter Rheuma oder anderen Autoimmunerkrankungen leiden und später zusätzlich einen T1DM entwickeln.

Ein Therapiezyklus mittels einer Dosierung von Teplizumab, wie sie in die Monotherapie in den klinischen Studien verabreicht worden ist, geht mit einer transienten Lymphopenie einher, die in den ersten 3 Wochen danach persistiert, sich jedoch in der Folgezeit wieder normalisiert (29). Bei in Kombinationstherapien möglichen geringeren Dosen (29) sollte diese Begleitwirkung noch geringer sein.

In den klinischen Studien mit anti-CD3-Monotherapien mit dem Ziel einer Verzögerung des Krankheitsprozesses (27) wurde eine Verlangsamung des C-Peptid-Abfalls als Indikator für eine Verzögerung des Zerstörungsprozesses der Betazellen dokumentiert und eine daraus resultierende verzögerte Entwicklung einer diabetischen Hyperglykämie und eine Verringerung des Insulinbedarfs (28).

Messung eines frühen Therapieerfolgs derzeit kaum möglich

Um den Erfolg der Therapie zu bewerten, wäre es wünschenswert, Informationen über den Immunzellinfiltrationsstatus zu erhalten, wie dies in Tiermodellen des humanem T1DM im Krankheitsverlauf durch morphologische Analysen an Biopsien der Bauchspeicheldrüse möglich ist (10). Solange ähnliche Analysen bei Patienten nicht möglich sind, etwa weil zuverlässige bildgebende Verfahren nicht zur Verfügung stehen, können Therapien typischerweise erst nach Beginn der Immunzellinfiltration angefangen werden, um die Immunzellinfiltration umzukehren.

Ein nachhaltiger Therapieerfolg ist das oberste Ziel jeder kurativen Kombinationstherapie. Im IDDM-Rattenmodell des menschlichen T1DM war es möglich, den Therapieerfolg mit Normoglykämie und dem Fehlen einer Pankreasimmunzellinfiltration bis zu einem Jahr aufrechtzuerhalten, was für die Lebensspanne einer Ratte eine lange Zeit (1/3 ihres Lebens) ist. Bei Menschen sollte der Therapieerfolg idealerweise lebensdauer, zumindest aber über viele Jahre, aufrechterhalten werden. Einer solch lang anhaltender Therapieerfolg lässt sich derzeit jedoch nicht vorhersagen. Daher sollten die Patienten nach Ende der Antikörperkombinationstherapie kontinuierlich überwacht werden.

Mittlerweile verstehen wir das Pathomechanismen, die dem Autoimmundiabetes zugrunde liegen, sowohl in der T1DM-Form als auch in der LADA-Form richtig gut (8) und wir wissen, dass sowohl anti-CD3 (30) als auch anti-TNFα (31) Monotherapien ein bestimmtes begrenztes Potenzial haben, das Fortschreiten des Autoimmundiabetes an verzögern. Sie haben jedoch kein Heilungspotenzial. Wir wissen aus Studien an Tiermodellen des menschlichen T1DM (10), welche antikörperbasierten Kombinationen ausgewählt werden sollten, um das Heilungspotenzial erfolgreich auszuschöpfen. Es scheint daher an die Zeit, solche Kombinationstherapien in den Therapiealltag einzuführen.

Die Behandlungskosten mit dem neu zugelassenen anti-CD3-AK sind hoch. Da eine Kombinationstherapie mit anti-TNFα-AK jedoch die Möglichkeit einer Dosisreduktion von anti-CD3 mit sich bringt und das zusätzlichen Therapiekosten für die Behandlung mit anti-TNFα relativ gering sind, besteht die Chance, dass eine Kombinationstherapie sogar kostengünstiger ist als eine Monotherapie.

Die Überlegenheit die Antikörper-Kombinationstherapie gegenüber der Monotherapie lässt sich durch Fehlen der Notwendigkeit einer Insulinsubstitutionstherapie über 2 Jahre hinaus zusammen mit einer Normalisierung der Plasma-C-Peptid-Konzentration definieren. Trotzdem einer Verbesserung des C-Peptids konnte außerdem keine Reduktion der Insulindosis durch eine Teplizumab-Monotherapie erreicht werden (32). Eine nachhaltige Heilwirkung würde das Kosten-Nutzen-Verhältnis zudem stark zugunsten der Kombinationstherapie verschieben. Hinzukommen würden eine Verbesserung der Lebensqualität, eine verlängerte Lebenserwartung und ein Existieren ohne Spätkomplikationen.

DOI: 10.3238/PersDia.2024.06.28.02

Prof. Dr. med. Sigurd Lenzen^{1, 2}
Prof. Dr. med. Anne Jörns ²

¹Institut für Experimentelle Diabetesforschung

²Institut für Klinische Biochemie

Medizinische Hochschule Hannover

Interessenkonflikt: Prof. Jörns und Prof. Lenzen geben keine Interessenkonflikte an.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit1324